A Climacteric e havi számában jelenik meg az IMS prominensei által fémjelzett White Paper, mely a korai petefészek elégtelenséggel (POI, premature ovarian failure) kapcsolatban 2020 végén aktuális ismereteket foglalja össze. Egyebek mellett megtudhatjuk belőle, hogy egy 2019-es tanulmány szerint a POI az eddig széles körben emlegetett prevalenciához képest (1% a <40 éves korosztályban) akár >3% prevalenciájú is lehet, az érintetteknek pedig egy idei ausztrál felmérés alapján 3x nagyobb esélye van a multimorbiditásra 60 éves korukra, mint a POI-ban nem szenvedő kortársaiknak.
Az epidemiológiai, etiológiai és diagnosztikai kritériumok aktuális állásának bemutatása után hosszabb rész foglalkozik a POI fennállásának hosszú távú kockázataival, melyek ismerete a klinikusnak leginkább akkor fontos, amikor egy újonnan gondozásba vett beteggel a kezelési lehetőségekről, illetve a hormonpótló terápia (HRT) szükségességéről konzultál. Mára a POI az ISZB és koszorúérbetegségek független rizikófaktorának tekinthető: már a >7 IU/l feletti (!) bazális FSH kardiovaszkuláris rizikót jelentő markerekkel asszociált, a POI pedig 48%-kal növeli az 50 év felett előforduló ISZB kockázatát. A csontsűrűség vonatkozásában az IMS átveszi az International Society for Clinical Densitometry ajánlását: eszerint a POI-s betegeknél < -2,0 Z-score alatt a ’low bone mass’ kifejezést javasoltja használni (elvetve az ’osteopenia’ kifejezés használatát), de a < -2,5 T-score esetén az ’osteoporosis’ kifejezés továbbra is használható. A DEXA vizsgálatot a diagnózis felállításakor minden POI betegnél javasolják, majd a közlemény részletes algoritmussal segíti a mindennapi munkát a terápia (első vonalban mindenképpen HRT), DEXA utánkövetés (’low bone mass’ esetén 2-3 év után) és további vizsgálatok (pl. csont turnover marker laborok, endokrin kivizsgálás stb.) vonatkozásában is. A kognitív és pszichés aspektusok szintén külön szakaszt kapnak az összefoglalóban.
A reprodukciós lehetőségek vonatkozásában a szerzők arra a konklúzióra jutnak, hogy az évek óta viták tárgyát képező DHEA kezelés hatékonysága az ART során továbbra sem egyértelműen bizonyítható. A szélesebb értelemben ’ovarium rejuvenáció’-ként összefoglalható módszerek (in vitro aktiváció, őssejtkezelések különféle típusai, platelet rich plasma, in vitro maturáció, sőt az elmúlt időszakban a tudományos köztudatba bedobott oogonial stem cell és arteficial gamete generation) változatos szakaszaiban vannak ugyan a kutatásnak az ’alapkutatás-klinikai felhasználás’ spektrumon, de még mindenképpen kísérleti eljárásoknak tekintendők. Talán annyi határozott állásfoglalás olvasható ki ebből a részből, hogy a petefészek szövet cryoprezerváció egyelőre csak fertilitás helyreállítási / prezervációs céllal jön szóba; az endokrin profil (hormontermelés) ilyen módon történő rendezése és hosszú távú hatékonysága még érdemben nem tekinthető vizsgáltnak sem.
A terápiára vonatkozó ajánlások kifejezetten praktikusak és jól használhatók POI-s beteget kezelő klinikusoknak. Jól áttekinthető táblázat foglalja össze a szekvenciális és folyamatos kombinált HRT rezsimek endometrium szempontjából biztonságosnak gondolt dózisait és adagolási sémáit. Kiemelendő, hogy az ’alacsony’ és ’standard’ dózisú HRT mellett explicite megjelenik a ’magas POI’ dózis is, mely rendszerint a standard dózisnak az 1,5-2-szerese, a hozzá tartozó biztonságos gesztagén adagolással. (Sajnálatos, hogy a listából a nálunk egyre elterjedtebb transzdermális E2 spray kimaradt a táblázatból.) A kedvezőnek és terápiás célnak tekinthető szérum E2 szintet pedig 200-400 pmol/l-ben jelölik meg, a beteg toleranciájától függően. Az ezzel összefüggő emlőrák rizikó emelkedés a nem POI-s, életkorban megfelelő kontrollcsoporthoz képest nem szignifikáns, a hosszú távú cardiovascularis és csontrendszeri rizikócsökkenés viszont jelentős. Az enyhén emelkedett thromboembóliás kockázat miatt lehetőleg transdermalis adagolást javasolnak. Persistáló vulvovaginalis atrophiás tünetek esetén a beállított szisztémás HRT kiegészíthető lokális E2-vel a kockázatok emelkedése nélkül. Ugyancsak egyértelmű az ajánlás a libidócsökkenés esetén POI-ban adható tesztoszteronnal kapcsolatban: összahangban az IMS vonatkozó Global Consensus Statement-jével, 5 mg/nap transzdernális adagolás javasolható – a legtöbb országban ennek korlátot az elérhető készítmények hiánya szab.
Végezetül az összefoglalóban megtalálható néhány aktuálisan futó és rövidesen eredményt adó vizsgálat és projekt is, melyekről a következő időszakban bizonyára sokat fogunk hallani:
- POISE: POI Study of Effectiveness of hormonal therapy: HRT vs. COC a POI kezelésében, BMD és sok egyéb kimeneti változó vizsgálata. 2020 végén ér véget.
- T Bone: Tesztoszteron hatása elsődlegesen a csontra, de másodlagosan a szexuális életre és életminőségre is. Mostanában indul.
- Global POI Registry (https://poiregistry.net): az Imperial College London kezdeményezése, már >1000 POI beteg anonim adatait tartalmazza, a következő években ’felpörgetnék’ az adatgyűjtést.
A közlemény open-access formában elérhető.
N. Panay, R. A. Anderson, R. E. Nappi, A. J. Vincent, S. Vujovic, L. Webber & W. Wolfman (2020) Premature ovarian insufficiency: an International Menopause Society White Paper, Climacteric, 23:5, 426-446, DOI: 10.1080/13697137.2020.1804547
https://www.imsociety.org/manage/images/pdf/c171ae71408a2c1f9d9fbc567fc19e0c.pdf
Referálta: Dr. Deli Tamás (2020.10.05.)
Endometrium rák kockázat különböző MHT kombinációk mellett
A közelmúltban a rangos Cancers folyóiratban megjelent meta-analysis a PubMed és a Cochrane adatbázisokban talált 20 extrapolálható adatokat tartalmazó közleményt elemzett, melyek a méhtestrák incidenciáját és prevalenciáját elemezték az MHT négy különböző formája mellett (10 kohorsz, 8 eset-kontrol, 2 randomizált vizsgálat):
- folyamatos kombinált MHT (ccMHT) szintetikus progestinnel (SP),
- szekvenciális kombinált MHT (scMHT) szintetikus progesztinnel (SP),
- MHT micronizált progeszteronnal és
- MHT csak ösztrogénnel.
Megállapították, hogy a ccMHT+SP kombináció jelentős mértékben csökkenti a méhtestrák előfordulásának kockázatát (ORs/HRs 0.24-0.71) és ez érvényesül hosszú távú kezelés esetén is (10 év vagy több). Ugyanakkor az scMHT+SP kombináció szignifikánsan emeli (ORs/HRs 1.38-4.35) a méhtestrák kockázatát, itt a kockázati modulátor egyértelműen a szekvenciálisan adott progeszteron napjainak száma volt. Két tanulmány foglalkozott az cc/scMHT+mikronizált progeszteron kombinációval, ezek is a kezelés időtartamával emekedő kockázatot dokumentáltak. Várható módon a legmagasabb a kockázat a csak ösztrogén terápiában részesülőknél (ORs/HRs 1.45-4.46), és ez a kedvezőtlen hatás a legerősebb obesitás esetén.
Az eltérő vizsgálati tervvel különböző hatóanyagokat, kezelési sémákat és kezelési időtartamot vizsgáló tanulmányok összehasonlítása mindig megnehezíti az olyan erős megállapítások levonását, melyek meghatározzák a gyakorlatot. Jelen esetben klinikai gyakorlatunk megerősítést nyert abban a tekintetben, hogy MHT alkalmazása mellett az endometrium szűrő jellegű ultrahang vizsgálatát el kell végezni, itt utalok a menopauzális endometrium ultrahang vizsgálatával kapcsolatos javaslatokra (Jakab A. Változókori vérzészavarok. Az endometrium ultrahang vizsgálata In: Papp Z szerk. A Nőgyógyászat kézikönyve. Medicina, Budapest, 2016: 303-309.). Szintén megerősítést nyert, hogy a CCHRT+SP tartós alkalmazása protektív a méhtestrákkal szemben, valamint az, hogy scMHT esetén a progeszteron adagolás időtartama (korábbi ajánlásainknak megfelelően min. 12 nap/ciklus) fontosabb, mint a progesztin fajtája. Újdonság, és a nagy esetszámú két vizsgálat alapján elgondolkoztató, hogy két nagy esetszámú vizsgálat is a mikronizált progeszteronnal kombinált ösztrogén pótlással kapcsolatos emelkedett emlőrák kockázatot jelzett, bár az alkalmazás pontos dinamikája (regimen) nem azonosítható be, valószínűleg többfajta. Új üzenetként mindenesetre elkönyvelhetjük, hogy az emlőrákkal kapcsolatos kedvező adatok miatt népszerűvé vált mikronizált progeszteron nem teljes értékű helyettese a szintetikus progesztineknek az endometrium protekció vonatkozásában. A mikronizált progeszteron alkalmazása különösen a méhtestrák vonatkozásában egyéb kockázatot hordozó (obes) betegek esetén óvatos mérlegelést igényel. Az scMHT valamennyi formája, valamint mikronizált progeszteron bármely MHT kombinációban történő alkalmazása esetén az endometrium UH ellenőrzése továbbra is erősen javasolt.
A referált közlemény:
Tempfer CB, Hilal Z, Kern P, Juhasz-Boess I, Rezniczek GA. Menopausal Hormone Therapy and Risk of Endometrial Cancer: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2020 Aug 6;12(8):2195. doi: 10.3390/cancers12082195. PMID: 32781573; PMCID: PMC7465414
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781573/Ref.: Jakab Attila dr., MMT elnök
NAMS Workshop - az ösztradiol normál referencia tartományai posztmenopauzában
2019 szeptemberében a Észak-amerikai Menopauza társaság (North American Menopause Society, NAMS) workshop-ot rendezett a menopauzális ösztrogénszint normál tartományairól. A normál tartomány ismerete előnyös lehet különböző exogén és endogén ösztrogén források egészségügyi előnyeinek és kockázatainak objektív megítélésében, mint pl. a méhtest és emlőrák, kognitív hanyatlás és csonttörés. Konszenzus született abban a tekintetben, hogy a „normál tartomány” helyett inkább a „referencia tartomány” megnevezés javasolt, mivel egészséges nők ösztrogénszintjei is alatta vagy felette lehetnek a „normál” szinteknek, mindenféle egészségügyi következmény nélkül.
Megállapították, hogy az egészséges posztmenopauzális nők szérum ösztradiol (E2) referencia tartománya 10 pg/mL alatt van, mely az életkor, BMI, dohányzás és a menopauzában eltöltött évek számának módosító hatása mellett is alkalmazható. A megbeszélés kitért az ösztron (E1) szintjének élettani jelentőségére is: a szérum ösztron koncentrációja nem különbözik pre- és posztmenopauzában egészséges nők esetén.
A workshop további célja volt, hogy bizonyítékokra alapozott információt adjon a vaginális ösztradiol (E2) készítmények biztonságosságáról, mely az urogenitális menopauzális szindróma (GSM) leghatékonyabb kezelése. Az FDA által is engedélyezett alacsony dózisú vaginális ösztrogén készítmények (10 ug E2 hüvelytabletta, 7.5 mg E2 hüvelygyűrű, 4- és 10 mg E2 hüvelygél, 0.5 mg konjugált ösztrogén vagy E2 hüvelykrém) szisztémás abszorpciója minimális, a szérum ösztradiol szintek nem emelkednek a normál referencia tartomány fölé, ezért erősen valószínűtlen, hogy hozzájárulnának az emlőrák, miokardiális infarktus, stroke, mélyvénás thrombózis, dementia kockázatának emelkedéséhez annak ellenére, hogy ezek az alkalmazási előiratokban szerepelnek.
A NAMS felhívja a figyelmet az alacsony dózisú hüvelyi ösztrogén készítmények forgalmazóinak a figyelmét a bizonyítékokra alapozott állításokat tartalmazó alkalmazási előiratok szükségességére.
Hazánkban 0.1 mg/g E2 hüvelykrém és 0.1 mg E2 hüvelytabletta egyaránt elérhető és igen hatékonyak az ösztrogénhiány lokális tüneteinek kezelésében, bár az ösztriol (E3) tartalmú készítmények elterjedtebbek. Ezek biztonságossági profilja mindig is megnyugtató volt, ennek megerősítésére szolgálnak a NAMS állásfoglalásában szereplő objektív adatok.
Az eredeti workshop közlemény és a hozzá tartozó kommentár NAMS társasági kommentár:
Santen RJ, Pinkerton JV, Liu JH, et al. Workshop on normal reference ranges for estradiol in postmenopausal women, September 2019, Chicago, Illinois. Menopause. 2020;27(6):614-624. doi:10.1097/GME.0000000000001556
Pinkerton JV, Liu JH, Santoro NF, et al. Workshop on normal reference ranges for estradiol in postmenopausal women: commentary from The North American Menopause Society on low-dose vaginal estrogen therapy labeling. Menopause. 2020;27(6):611-613. doi:10.1097/GME.0000000000001576
WHI újra: Az emlőrák előfordulása a tanulmányban részt vevőknél, 20 éves utánkövetés
A nyár talán legfontosabb menopausa vonatkozású közleménye 2020. júliusában jelent meg a JAMA-ban, melyben a 2002-ben, ill. 2004-ben leállított WHI (Women’s Health Intiative) tanulmányokban részt vett betegek követése során az emlőrákkal kapcsolatos adatokról számolnak be. Emlékeztetőül, 16,608 uterussal bíró menoapuzális nő randomizált besorolás után placebót vagy CEE+MPA (konjugált equine ösztrogén + medroxyprogesteron acetát) kombinált hormonpótló készítményt kapott átlagosan 5.6 évig, illetve 10,739 hysterectomián átesett menopauzális nő placebót vagy CEE-t kapott átlagosan 7.2 évig. Az első közlések és a vizsgálatok leállításával egyidejűleg világszerte megnőtt a menopauzális hormonpótlással kapcsolatos ellenérzés, a félelmeket elsősorban egyértelműen az emlőráktól való aggodalom táplálta. Noha később az eredeti vizsgálók publikálták, hogy a betegek követése során a csak CEE készítményt kapók között az emlőrák előfordulása csökken, és a CEE+MPA kombináció esetén emelkedik csak kismértékben, az ezzel kapcsolatos félelmek mélyen gyökereznek és csak lassan oldódnak mind szakmai, mind laikus körökben. A jelenlegi friss közlemény a WHI tanulmányokban résztvevő betegek 98%-ának átlagosan 20,3 éves követésének morbiditási és mortalitási adatairól számol be. A korábban csak CEE-t kapók körében az emlőrák előfordulása lényegesen csökkent (HR 0.78), a mortalitás pedig mintegy 40%-al alacsonyabb. CEE+MPA esetén mérsékelt növekedés észlelhető az emlőrák előfordulásban (HR 1.28), de a mortalitási adatokban nem volt statisztikai különbség.
Jóllehet részben ismert összefüggések kerültek újból megerősítésre, a 20 éves követési adatok közlése egyértelműen meghatározza a menopauzális hormonpótlás szerepét emlőrák vonatkozásban. A gyakorlati kommunikáció számára fontos új megállapítás, hogy a CEE önmagában való többéves alkalmazása jelentős védelmet nyújt az emlőrákkal szemben hosszú távon a kezelést követően is, valamint az hogy a CEE+MPA (hazánkban csak elvétve alkalmazott) kombináció még a minimum 5 éves kezelés után évekkel is mérsékelt kockázatfokozódással társul.
Referencia:
Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020;324(4):369–380. doi:10.1001/jama.2020.9482
Ref.: Jakab Attila dr., MMT elnök
A Cache County Study
Kedves barátaim,
Az IMS 2019 márciusi ajánlásaiban még külön pontban szerepel, hogy „No clinical trial has yet specifically studied the long-term effects of MHT on cognitive function ……”, azaz nincs olyan klinikai vizsgálat, mely specifikusan vizsgálná az MHT hosszú távú hatásait a kognitív funkcióra. E mögött az az obszervációs és randomizált vizsgálatok – egymásnak is – ellentmondó eredményei álltak.
Nos örömmel számolok be róla, hogy most már van: a
Cache County Study*.
A referált vizsgálatban 2 114, átlagosan 74,94 éves, a vizsgálat kezdetén dementia mentes, nőt vizsgáltak módosított Mini-Mental State Examination (3MS) segítségével, 3 évenként ismételve 12 éven keresztül. Az alkalmazott kérdőívben az egész élettartamra vonatkoztatott endogén ösztrogén (EEE) hatásnak az összefüggését vizsgálták a késő életkori kognitív statussal. Az EEE tartamának meghatározásában a menarche és a menopausa között eltelt időt (a terhességeket pozitív, a szoptatással töltött időt negatív értelemben vették figyelembe), valamint külön számolták az MHT-vel (annak opponált és nem opponált formáival) töltött időszakot.
Megállapították, hogy az EEE és az MHT alkalmazása pozitív összefüggést mutattak az időskorban mért kognitív statussal. A tartósabban fennálló endogén ösztrogén hatás (EEE), a menopausa után 5 éven belül elkezdett MHT, valamint a nem opponált MHT inkább, mint az opponált, kedvező hatással voltak a késői életkorban mért 3MS értékekre.
*Lifetime Estrogen Exposure and Cognition in Late Life
The Cache County Study
Joshua M. Matyi, MS; Gail B. Rattinger, PharmD, PhD; Sarah Schwartz, PhD; Mona Buhusi, MD, PhD; JoAnn T. Tschanz, PhD
Menopause. 2019;26(12):1366-1374.
(Ref.: Dr. Tóth K.S.)
A közlemény elérhető
ide kattintva