Untitled

Haynal Imre Egészségtudományi Egyetem, Orvostovábbképzö Kar, II. Gyermekgyógyászati Tanszék és Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház, Gyermekegészségügyi Központ, Miskolc1; Semmelweis Orvostudományi Egyetem, I. Gyermekklinika, Budapest2

A HAJNALI JELENSÉG KEZELÉSE AMORF CINKINZULINNAL (SEMILENTE MC) SERDÜLÖKORÚ INZULIN-DEPENDENS CUKORBETEGEKBEN

A szerzők nyílt, prospektív klinikai vizsgálati elrendezésben tanulmányozták az amorf cinkinzulin hatását a hajnali jelenség alakulására intenzív inzulinkezelésen lévő serdülőkorú inzulin-dependens cukorbetegekben. Kifejezett hajnali jelenséget mutató 26 diabeteses serdülőben az esti bázisinzulinként adott NPH-inzulint Semilente MC inzulinra cserélték. A terápiamódosítás eredményeként szignifikánsan csökkent a reggeli vércukorérték (p<0,0001), a vércukorérték napi átlaga (p<0,0001) és a HbA1cszint (p=0,0024), miközben a betegek esti bázisinzulin-igénye (p=0,0117), valamint a napi összinzulinigény is (p=0,0078) jelentősen mérséklödött. A terápiaváltoztatás eredményeként sem a hypoglykaemiák gyakorisága, sem a betegek test-tömeg indexe nem változott szignifikánsan. Eredményeik alapján az este bázisinzulinként adott Semilente MC inzulint alkalmas készítménynek tartják az NPH-inzulinnal nem befolyásolható hajnali jelenséget mutató cukorbeteg serdülők kezelésére.

Amorphous zink insulin (Semilente MC) treatment for the dawn phenomenon in adolescents with insulin dependent diabetes

In an open prospective clinical trial, the authors investigated the effect of amorphous zinc insulin on the dawn phenomenon in adolescents with insulin-dependent diabetes. Bedtime basal NPH-insulin was switched to Semilente MC insulin in 26 diabetic adolescents with pronounced dawn phenomenon. As a result of change in therapy, fasting blood glucose (p<0.0001), average of daily blood glucose concentration (p<0.0001) and HbA1c level (p=0.0024) decreased significantly, meanwhile a diminution of bedtime insulin requirement (p=0.0117) and total daily dose of insulin (p=0.0078) was observed as well. Neither the rate of hypoglycaemia nor the body mass index changed significantly. It is concluded that Semilente MC insulin given at bedtime is an appropriate alternative to NPHinsulin to treat adolescents with non-suppressible dawn phenomenon.

Az inzulin-dependens diabetes kezelésének és a szövődmények megelőzésének alapfeltétele a normoglykaemia hosszú távú biztosítása.1 A vércukorszint fiziológiás szinten tartása azonban a jelenleg rendelkezésre álló kezelési módszerekkel a betegek jelentős hányadában nem valósítható meg.1 Különösképpen nehézséget jelent a serdülőkorú cukorbetegek kezelése, hiszen élettani és psychés okok miatt az anyagcserehelyzet ebben az életkorban szinte törvényszerüen romlik és a szövődmények kialakulása, illetve progressziója felgyorsulhat. 2,3,4

A diabeteses serdülők anyagcserehelyzetének romlása több okra vezethetö vissza, melyek közül az egyik fontos tényező a hajnali jelenség, vagy „dawn-phenomenon”. Az inzulinérzékenység diurnális változása (hajnali, kora reggeli órákban való csökkenés) minden életkorban és nem diabeteses egyénekben is megfigyelhető,5,6 azonban legkifejezettebb a cukorbeteg serdülőkben.7 Oka nem teljesen tisztázott, de legnagyobb valószínűséggel az éjjeli fokozott növekedésihormon (GH) -szekrécióra vezethető vissza,8 mely a pubertásban lényegesen nagyobb mértékű, mint a prepubertásban, illetve a felnőttkorban. Korábbi felnőtt betegeken szerzett külföldi és hazai tapasztalatok amellett szólnak, hogy az amorf sertés cinkinzulin (Semilente MC) kedvező farmakokinetikai tulajdonságai alapján alkalmas lehet a hajnali jelenség kezelésére.9,10 Annak ellenére, hogy a jelenség a serdülőkorban igen gyakori, ezen korosztályban hasonló jellegű adatok csak szórványosan állnak rendelkezésre,11 a kezelés anyagcserére gyakorolt hosszú távú hatását pedig ez idáig nem vizsgálták.

Jelen tanulmány célja volt serdülőkben az esti bázisinzulinként alkalmazott amorf cinkinzulin (Semilente MC) hatását vizsgálni az isophan (NPH)-inzulinnal nem rendezhető hajnali jelenség kivédésében. Vizsgáltuk továbbá, hogy a kezeléssel javítható-e a hosszú távú anyagcserehelyzet, illetve ezzel összefüggésben hogyan változik a serdülőkorú betegek közismerten nagyfokú inzulinszükséglete.

A vizsgálatba 26 inzulin-dependens diabeteses beteg (12 fiú és 14 leány) került bevonásra, akik megfeleltek az alábbi kritériumoknak: 1. serdülőkorúak (Tanner-stádium > 2), 2. legalább kétéves diabetestartam, 3. legalább kétéves intenzív inzulinkezelés, 4. lefekvéskor adott („bedtime”) NPH-inzulinnal nem befolyásolható hajnali jelenség, 5. „bedtime” Semilente inzulinra állítást követően legalább 6 hónapos kezelési tartam, 6. megfelelő együttműködés. A hajnali jelenséget akkor tekintettük igazoltnak, ha az éhomi vércukorértékek legalább 50%-a meghaladta a 10 mmol/l értéket és hypoglykaemia a megelőző 24 órában nem fordult elő.9

A betegek a miskolci, illetve a budapesti intézetben álltak kezelés és gondozás alatt. Intenzív inzulinkezelésük során egy (este) vagy két alkalommal (reggel és este) intermedier hatású bázisinzulint, illetve a föétkezések előtt rövid hatástartamú inzulint kaptak.

Az esti bázisinzulint lefekvéskor, 21–23 órakor adták. Az étrendi kezelés 3 fő és 3 kisétkezés formájában, az életkor, testsúly és a nem szerint megállapított összkalórián belül 25–30% zsír, 15–20% fehérje, 55–60% szénhidrát ajánlásán alapult. Az otthoni vércukormeghatározás gyakoriságának napi átlaga 2–5 között váltakozott, éhomi meghatározás szinte minden reggel történt. A betegek rendszeres oktatását orvos, szakasszisztens és dietetikus által alkotott munkacsoport végezte, mely magában foglalta az éhomi hyperglykaemiák eldifferenciálásának lehetőségét is. A betegek fontosabb klinikai adatait az 1. táblázat mutatja.

	átlag	SD	szélső értékek

Életkor (év)	14,9	2,0	11-17
Diabetes tartama (év)	7,8	3,6	3-15
Intenzív inzulinkezelés tartama (év)	3,8	1,5	2-7
Semilente inzulin kezelés tartama (hónap)	15,9	10,1	6-45

1. táblázat: A vizsgálatban szereplő betegek klinikai adatai (n=26; fiú/leány=12/14).

A hajnali jelenség dokumentálását követően a betegek esti NPH-inzulinját amorf cinkinzulinra (Semilente MC, Novo Nordisk) cseréltük. Az esti inzulin átállítását követően ismételt napszakos vércukorprofilok alapján módosítottuk a gyors hatású reggeli inzulin adagját. Vizsgáltuk az anyagcserehelyzet, az inzulindózis, a testtömeg és a hypoglykaemiagyakoriság alakulását az esti NPH-inzulinról Semilente inzulinra átállítást megelőzően és azt követően.

Az anyagcserehelyzet jellemzésére meghatároztuk – a betegnaplóban szereplö vércukorértékek alapján – az átállítást megelőző és azt követő 1 hónap éhomi, illetve napi vércukorértékek átlagát továbbá – a 3 havonta rendszeresen végzett HbA1c-értékek alapján – az átállítást megelőző egy év és az azt követő összes érték átlagát. Meghatároztuk a Semilente inzulin beállítás előtti és az utáni átlagos napi össz-inzulinszükségletet és ezen belül a rövid, illetve az intermedier hatású inzulin adagját. A testtömeg jellemzésére a test-tömeg indexet (BMI) használtuk, a hypoglykaemia gyakoriságát a 4–6 hetente történt vizitek alkalmával a betegek által említett, illetve a betegnaplóban dokumentált enyhe (típusos klinikai tünetek, külső segítséget nem igényel) és súlyos (külső segítségnyújtást igényel) epizódok előfordulása alapján értékeltük.

A HbA1c mérése ionbefogásos módszerrel történt (IMx Glycated Hemoglobin Assay, Abbott), a nem diabeteses normálérték felsö határa: 6,4 %. Az adatok statisztikai analízisét Wilcoxon-teszttel végeztük, p<0,05 esetén értékeltük az adott változást statisztikailag szignifikánsnak. Az eredményeket – tekintettel az aszimmetrikus eloszlásra – az átlag és a 95% konfidencia intervallum megadásával jellemeztük.

1. ábra: Az éhomi vércukorértékek változása az esti Semilente inzulin beállítás eredményeként. Átlag (95% CI).

2. ábra: Az átlagos napi vércukorértékek változása az esti Semilente inzulin beállítás eredményeként. Átlag (95% CI).

3. ábra: A HbA1c-értékek változása az esti Semilente inzulin beállítás eredményeként. Átlag (95% CI).

Az anyagcsere-paraméterekben és az inzulinszükségletben az esti bázisinzulin átállítására bekövetkező kedvező változásokat az 1–5. ábrák mutatják. A betegek éhomi vércukorértékei szignifikánsan és tartósan alacsonyabbaknak bizonyultak a Semilente inzulinra átállítás után, mint a korábban alkalmazott NPH-inzulin-kezelés mellett [13,05 (12,35–14,50) vs. 9,20 (8,07–9,92) mmol/l; p<0,0001]. Hasonlóan szignifikáns csökkenést észleltünk a napi átlagos vércukorértékek vonatkozásában is [10,70 (10,23–11,45) vs. 9,20 (8,50–9,56) mmol/l; p<0,0001]. A hosszú távú anyagcserekontroll jellemzésére használt átlagos HbA1c-értékek is szignifikánsan javultak az átállítás hatására [10,30 (9,06–10,79) vs. 8,80 (8,11–9,20) %; p=0,0024]. Tekintettel arra, hogy a betegek egy részében a követési idő alatt a pubertás lezajlott, felmerül az elméleti lehetősége annak, hogy ezen betegekben átállítás nélkül is javulhatott volna a HbA1c-érték. Ezért a HbA1c-változás értékelését külön is elvégeztük azon betegekben, akiknél a pubertás nem zajlott le az átállítás utáni időszakban (19 beteg). A javulás azonban ezen alcsoportban is szignifikáns volt [10,6 (8,9–11,20) vs. 8,9 (8,01–10,11)%; p=0,016]. Az inzulin napi össz-dózisa szignifikánsan alacsonyabb volt esti Semilente inzulin mellett, mint NPH-inzulin adagolása során [1,14 (1,00–1,32) vs. 1,02 (0,98–1,11) E/kg/nap; p=0,0117]. Ezen belül elsősorban az esti bázisinzulin adagjának csökkenése volt jelentős [0,32 (0,28–0,41) vs. 0,25 (0,20–0,34) E/kg/nap; p=0,0078], míg a rövid hatású, étkezések előtti inzulinszükséglet csökkenése statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak. Összességében a Semilente inzulinra történt átállítás eredményeként az inzulinszükséglet 10%-os csökkenése mellett az anyagcsere-paraméterek vonatkozásában mintegy 14–30%-os javulást lehetett elérni. Nem észleltünk jelentős változást a BMI vonatkozásában [20,3 (18,2–22,4) vs. 20,2 (18,0–21,9) kg/m2; n.s.] és nem módosult szignifikánsan sem a súlyos, sem az enyhe hypoglykaemiák gyakorisága.

4. ábra: A napi össz-inzulinigény változása az esti Semilente inzulin beállítás eredményeként. Átlag (95% CI).

5. ábra: A bázisinzulin-igény változása az esti Semilente inzulin beállítás eredményeként. Átlag (95% CI).

A hajnali jelenség oka a kora reggeli órákban fokozódó inzulinrezisztencia, mely 3.00 és 6.00 óra között jelentős vércukorszint-emelkedéshez vezet.

A szerzők többsége szerint a hajnali jelenség hátterében a GH-szekréció éjszakai növekedése áll,7,12 mások szerint az inzulin-clearance hajnali fokozódása is oki szerepet játszik a jelenség kialakulásában.13 A hajnali jelenség legkifejezettebb formában a serdülőkorban jelentkezik, mindkét nemben a legintenzívebb a Tanner 3-4 stádiumban, 6 és az inzulinérzékenység csökkenése jó összefüggést mutat a pubertás során megfigyelhető éjjeli fokozott GH-szekrécióval.7

A hajnali jelenség kezelése napjainkban nem megoldott. Egyik lehetőségként adódik a hajnali órákban fokozódó inzulinszükségletet követő flexibilis bázisinzulin adagolás pumpa kezelés segítségével, azonban ez – számos oknál fogva – a klinikai gyakorlatban nem terjedt el.14,15 Újabban terápiás próbálkozások folynak a fokozott GH-szekréció csökkentésére. Ilyen célból IGF I (insulin-like growth factor-I) pubertáskori adásáról számoltak be bíztató eredményekkel,16 azonban további vizsgálatok szükségesek, hiszen sem a növekedésre, sem a szövődmények alakulására gyakorolt hatásuk jelenleg még nem ismert. A jelenlegi leggyakrabban alkalmazott inzulinadagolási rendszerek keretein belül – az esetek egy részében – az esti NPH-inzulin dózisának emelése, illetve a beadás időpontjának későbbi órákra tolása hozhat eredményt. Az esti NPH-inzulin-adag növelésének azonban határt szab az éjjeli – föleg 3.00 óra tájban jelentkező – hypoglykaemia veszélyének fokozódása, a későbbi időpontban – 23.00–24.00 óra – történő beadás pedig a legtöbb esetben nem egyeztethető össze az ilyen korú betegek mindennapi életritmusával. Számos közepes és hosszú hatástartamú inzulinféleséget is kipróbáltak a hajnali jelenség megoldására, azonban ezek a próbálkozások nem vezettek eredményre. 17,18 Az utóbbi időben azonban külföldi és hazai munkacsoportok is jó eredménnyel alkalmazták az amorf cinkinzulint felnőtt betegekben a hajnali jelenség kivédésére.9,10

Gyermek-, illetve serdülőkorú betegek kezeléséröl ez idáig egy közlés ismeretes. Holl és mtsai egy nyílt, “cross-over” vizsgálatban 15 serdülőkorú diabeteses kezeléséröl számoltak be.11 Osztályos felvételt követően néhány nap után a betegek esti NPH-inzulinról amorf cinkinzulinra tértek át.

Az átállítás előtti és utáni napokon végzett sorozatos vércukorprofil vizsgálatok eredményei szerint a reggeli vércukorértékek és az esti inzulinadagok szignifikánsan csökkentek, miközben az éjjeli hypoglykaemiák gyakorisága nem változott. Saját vizsgálatunk a fenti eredményeket kiegészíti, hiszen betegeink esetében a kedvező hatást nemcsak rövid távon (1 hónap vércukorértékei alapján), hanem hosszú távon, otthoni körülmények között is (HbA1c-meghatározásokkal bizonyítva) biztosítani tudtuk a Semilente inzulin esti adásával.

Az amorf cinkinzulin általunk is leírt kedvező hatása speciális abszorpciós tulajdonságának köszönhető. Gyakori éjjeli inzulinszint meghatározásokkal igazolták, hogy az esti amorf cinkinzulin beadását követően kétfázisú hatásgörbe jelentkezik. 9 Subcutan beadva egy kezdeti tartós inzulinhatást követően mintegy 8–9 óra múlva – amikor az NPH-inzulin hatása már jelentősen csökken – egy második, fokozódó inzulinfelszívódás észlelhető, mely következtében a hajnali órákban még mindig jelentős inzulinhatás érhető el. Felmerült, hogy ez a kedvező hatás pusztán abból adódna, hogy ez az inzulin állati eredetű, ezáltal hatástartama hosszabb lenne, mint a humán NPHinzuliné. 19 Ezt azonban cáfolták azok a vizsgálatok, melyek a különbséget állati eredetű NPHinzulinnal összevetve is igazolták.9,20

Eredményeinket összefoglalva elmondhatjuk, hogy a serdülőkorban gyakori és kifejezett hajnali jelenség, mely az esti NPH-inzulinnal nem befolyásolható, hatásosan kivédhető Semilente inzulin adásával. A kezelés eredményeként a reggeli jelentős hyperglykaemia megszüntethető és a hosszú távú anyagcserében (HbA1c) is jelentős javulás érhető el. További előnyös hatás az inzulinszükséglet (hyperinsulinaemia) mérséklése, mely egyrészt csökkentheti a hypoglykaemiák veszélyét, másrészt a késöi, elsősorban macroangiopathiás szövődmények tekintetében is kedvező hatású lehet. Hátrányként megemlítendő, hogy jelenleg csak állati eredetű, hagyományos ampullás kiszerelésű készítmény áll rendelkezésre, mely csak hagyományos fecskendövel adható. Tekintettel arra, hogy a fenti kedvező hatások messzemenöen ellensúlyozzák az esetleges hátrányokat, ezért serdülőkorú cukorbetegek hajnali jelenségének kezelésében esti bázisinzulinként történő alkalmazása javasolt.

1. The DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977-986, 1993.

2. Madácsy L, Barkai L, Kassay L, Fehér A: Diabeteses gyermekek intenzifikált inzulin kezelésével szerzett klinikai tapasztalataink. Gyermekgyógyászat 40: 461-465, 1989.

3. Barkai L: Inzulin-dependens diabetes mellitus és a pubertás. Orvosképzés 70: 30-35, 1995.

4. Barkai L, Donaghue, K, Silink, M, Howard, NJ: Autonóm és vascularis funkciók párhuzamos vizsgálata gyermek-és serdülőkorú cukorbetegekben. Diabetologia Hungarica 4: 73-78, 1996.

5. Arslanian, S, Ohki, Y, Becker, DJ, Drash, AL: Demonstration of a dawn phenomenon in normal adolescents. Horm Res 34: 27-32, 1990.

6. Beaufrere, B, Beylot, M, Metz, C: Dawn phenomenon in type 1 (insulin-dependent) diabetic adolescents: influence of nocturnal growth hormone secretion. Diabetologia 31: 607-611, 1988.

7. Edge, JA, Matthews, D, Dunger, DB: The dawn phenomenon is related to overnight growth hormone release in adolescent diabetics. Clinical Endocrinology 33: 729-737, 1990.

8. Boyle, PJ, Avogaro, A, Smith, L, Shah, SD, Cryer, PE, Santiago, JV: Absence of dawn phenomenon and abnormal lipolysis in type 1 (insulin dependent) diabetic patients with chronic growth hormone deficiency. Diabetologia 35: 372-379, 1992.

9. Strasser, D, Nützi, E, Spinas, GA, Berger, W: Treatment of early-morning hyperglycemia in Type 1 diabetics with amorphous zinc insulin (Semilente®) at bedtime. Horm Res 39: 173-178, 1993.

10. Fövényi J, Thaisz E, Lehotkai L, Grósz A: A “hajnali jelenség” (dawn phenomenon) kezelése amorf cinkinzulinnal (Semilente MC) intenzív inzulinterápián lévő cukorbetegeken. Magyar Belorv Arch 3: 147-150, 1995.

11. Holl, RW, Teller, WM, Heinze, E: Semilente-insulin at bedtime is superior to NPH-insulin for the suppression of the dawn-phenomenon in adolescents with type-I-diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104: 360-364, 1996.

12. Campbell, PJ, Bolli, GB, Cryer, PE, Gerich, JE: Sequence of events during development of the dawn phenomenon in insulin-dependent diabetes mellitus. Metabolism 34: 1100-1104, 1985.

13. Skor, DA, White, NH, Thomas, L, Santiago, JV: Relative roles of insulin clearance and sensitivity in the prebreakfast increase in insulin requirements in insulin-dependent diabetic patients. Diabetes 1984; 33: 60-63.

14. Koivisto, VA, Yki-Jarvinen, H, Helve, E, Karonen, SL, Pelkonen, R: Pathogenesis and prevention of the dawn phenomenon in diabetic patients treated with CSII. Diabetes 35: 78-82, 1986.

15. Brink, SJ, Stewart, C: Insulin pump treatment in insulin dependent diabetes mellitus. JAMA 255: 617-621, 1986.

16. Cheetham, TD, Jones, J, Taylor, AM, Holly, J, Matthews, DR, Dunger, DB: The effects of recombinant insulin-like growth factor I administration on growth hormone levels and insulin requirements in adolescents with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 36: 678-681, 1993.

17. Bolli, GB, Fanelli, CG, Perriello, G, de Feo, P: Nocturnal blood glucose control in type I diabetes mellitus. Diabetes Care 16 Suppl. 3: 71-82, 1993.

18. Riccio, A, Avogaro, A, Valerio, A, Zappella, A, Tiengo, A, delPrato, S: Improvement of basal hepatic glucose production and fasting hyperglycemia of type 1 diabetic patients treated with human recombinant ultralente insulin. Diabetes Care 17: 535-540, 1994.

19. Massi-Benedetti, M, Buetti, A, Mannino, D, Bellomo, G, Antonella, MA, Calabrese, G, Zega, G, Brunetti, P: Kinetics and metabolic activity of biosynthetic NPH insulin evaluated by the glucose clamp technique. Diabetes Care 7: 132-135, 1984.

20. Renner, R, Vocke, K, Hepp, KD:Wirkungsvergleich von protaminverzögertem NPH-Schweineinsulin und NPHHumaninsulin bei Typ-I- und Typ-II-Diabetes. Dtsch Med Wschr 111: 1316-1320, 1986.