Összefoglalás

A lispro humán inzulin (Magyarországon Humalog néven regisztrált; [Lys(B28), Pro (B29)]-humán inzulinanalóg) gyors hatáskezdetű, rövid hatástartamú inzulinanalóg, amely közvetlenül étkezés előtt adva normalizálni képes a postprandialis vércukorszint jelentős emelkedését is. Alkalmazható az étkezést követő nagyfokú vércukor-emelkedés valamennyi formájában (IDDM, NIDDM). Alkalmazása során csökken a gyors hatású inzulin beadását követő késöi, valamint az éjszakai hypoglykaemiák gyakorisága. Rövid hatása miatt növelheti a preprandialis hyperglykaemiák számát. Megfelelő kezelési rendszerekben adva – önállóan vagy csupán lefekvéskor adott bázis inzulinnal kiegészítve inzulinelválasztással még rendelkező cukorbetegek esetében (a legtöbb NIDDM típusú diabeteses beteg, valamint az IDDM remissziós fázisa) vagy megfelelően biztosítva a beteg bázis inzulin szükségletét – számos cukorbeteg esetében a választandó kezelési forma (része) lehet.

Kulcsszavak: lispro inzulin, inzulinanalóg, [Lys(B28), Pro(B29)] humán inzulinanalóg; Humalog; klinikai alkalmazás.

Summary

The Lispro-insulin (Humalog, [Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin analogue) – registered also in Hungary – is a regular insulin analogue with short duration capable to normalise postprandial increase in blood glucose given immediately before meals. Its field of application is all kind of high postprandial blood glucose elevation (IDDM, NIDDM). The use of lispro in the treatment of diabetic patients reduces the frequency of hypoglycemic episodes (both late hypoglycemias present hours after a regular insulin and the nocturnal ones). The number of hyperglycemic periods, however, may increase because of the relatively short duration of this analogue. Administered in well-structured treatment regimens – either alone or with only bedtime basal insulin in diabetic patients with own insulin secretion (most NIDDM cases or in IDDM cases in the honey-moon period) or assuring the appropriate basal insulin supplementation in the remaining patients – lispro may be the therapy of choice in a part of diabetic individuals.

Key words: lispro insulin, insulin analogue, [Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin analogue, Humalog, clinical applications

*Az 1997. szeptember 14-én, Bad Tatzmannsdorfban rendezett tudományos ülés Lispro Fórumán elhangzottak alapján

A DCCT tanulmány igazolta, hogy az intenzív inzulinkezelés segítségével biztosított normoglykaemia közeli anyagcserehelyzet jelentősen csökkenti a szövődmények kialakulási gyakoriságát, gátolja a progressziót.1 E terápiaforma hátránya azonban a nagyobb hypoglykaemia-veszély. A ma használatos intenzív inzulinkezelési formák mindegyikére érvényes, hogy az inzulin nem a megfelelő időben, mennyiségben és helyen kerül a szervezetbe. Az elmúlt évben hazánkban is több közlemény és referátum foglalkozott a diabetes-kezelés egyik aktuális kérdésével, a humán inzulinanalógok – ezen belül az első kereskedelmi forgalomba is került szer, a [Lys(B28), Pro(B29)]-humán inzulin, Humalog (Lilly) – jelentőségével, tulajdonságaival, lehetséges klinikai alkalmazási területeivel. előzetes közleményeinkben részletesen foglalkoztunk az analógok kifejlesztésének elvi kérdéseivel, valamint a lispro inzulinnal kapcsolatos klinikai vizsgálatok eredményeivel, a lehetséges kezelés eddig ismert indikációival.2,3,4

A gyors hatású inzulinanalógok előnye a gyors hatáskezdet és a rövid hatástartam, mely tulajdonság az eddigi „klasszikus" gyors hatású inzulinokkal szemben hatásukat az egészséges ember inzulinelválasztásához teszi hasonlóvá.5,6

A lispro humán inzulinanalóg (Humalog) klinikai jellemzői

Új inzulin vagy új kezelési elv?

Eddig több, mint 4000 cukorbeteg esetében alkalmazták különböző kezelési rendszerek formájában a lispro inzulinanalógot. Összegzésként kiderült, hogy a szer mind IDDM-es, mind NIDDM-es betegek esetében egyértelműen csökkentette a postprandialis vércukorszint emelkedését. Nem változott, vagy kissé emelkedett az éhomi vércukortartalom. Csökkent az éjszakai hypoglykaemiák száma is. Nem javult azonban az esetek többségében a szénhidrát-anyagcsere helyzete.7,8,9,10 Ezen tapasztalatokról az utóbbi időben metaanalízis számol be, összefoglalva a lispro tulajdonságait.11 E látszólagos ellentmondás oka elsősorban az, hogy ez az inzulin nem mindig alkalmazható csereszabatosan az eddig adagolt gyors hatású inzulin helyett.

A lispro inzulin alkalmazása IDDM betegeken

Saját – residualis – inzulinelválasztással még rendelkező IDDM betegek esetében hatástani előnyei, a vércukor-emelkedés étkezést követő jelentős csökkentése, egyértelműek, kifejezettek.12 Rövid hatása miatt azonban az IDDM betegek többségében, akiknél az inzulinhiány dominál, bázis inzulin adása szükséges nappal is.13 E tényt igazolja, hogy a folyamatos bázis inzulin pótlást lehetővé tevő inzulinadagoló pumpa kezelés mellett nemcsak a postprandialis vércukorértékek csökkenéséröl, hanem az anyagcserehelyzet szignifikáns javulásáról is beszámoltak.14 Esetenként a rendszer flexibilitásának megtartását napjában többször adagolt intermedier típusú bázis inzulin adásával oldották meg.15

Kevésbé ismert alkalmazási terület: A lispro NIDDM-ben

Jól ismert, hogy az NIDDM-es betegek kisebb hányadában bizonyos idő után inzulinkezelés válik szükségessé. A betegcsoport nagyságából adódóan az inzulinnal kezeltek abszolút száma eléri vagy meghaladja az IDDM-es betegek számát. E tényböl adódóan is az NIDDM-es betegek inzulinkezelésének számos elméleti és gyakorlati kérdése a diabetológiai kutatás elöterében áll. Nem meglepő tehát, hogy az IDDM-es betegek mellett az NIDDM-es betegek lispro inzulinnal történő kezelési módszerének kidolgozását is több tanulmány tüzte ki célul. A jelenleg rendelkezésre álló adatok azonban egyelőre szerények, jelezvén azt, hogy lispro inzulinnal kezdetben inkább IDDM-es betegek csoportjában végeztek vizsgálatokat. Az előző körülményt jelzi az a tény is, hogy NIDDM-es betegek lispro inzulinnal történő kezeléséröl az első in extenso közölt klinikai tanulmány csak 1997 júniusában látott napvilágot.16

Bár a tapasztalat kevés, az elméleti háttér mégis arra utal, hogy NIDDM-es betegek lispro inzulin kezelésétöl jó eredményt várhatunk. NIDDM esetén ugyanis az inzulin szekréció első, gyors fázisa károsodik leghamarabb, de a reziduális ß-sejt-működés még biztosíthatja a bazális inzulinszükségletet. Ilyenkor általában kielégítö éhomi vércukorértékeket találunk, de a postprandialis vércukorszint-emelkedés jelentős lehet. A fő étkezések előtt adott lispro inzulintól a postprandialis vércukor-emelkedés mérséklését várhatjuk, az étkezések közötti felesleges hyperinsulinismus – a lispro inzulin rövid hatástartamából adódóan – elkerülhető, a közti étkezések száma csökkenthető, s várhatóan a betegek testsúlya sem gyarapszik. Valószínű, hogy e betegek egy részében bázis inzulin adására sem lesz szükség, hiszen a reziduális ß-sejt-működés e feladatot el tudja látni. Különösen testsúlyfelesleggel rendelkező, de inzulinra szoruló NIDDM-es betegek esetében látszik ígéretesnek ez a kezelési mód, de megfelelően kivitelezett vizsgálatok dönthetik csak el az elmélet gyakorlati alkalmazhatóságát.

Az NIDDM-es betegek csoportjában lispro inzulinnal végzett vizsgálat multinacionális (16 ország), multicentrikus (80 vizsgáló hely – közte egy magyar centrum), nyílt, cross-over elrendezésű, 6 hónapra terjedő tanulmány volt.16 Egy bevezető fázis után összesen 722 beteget randomizáltak, a betegek egyik csoportja (n=354) lispro inzulinnal, a másik csoport (n=368) reguláris humán inzulinnal kezdte a vizsgálatot, majd a harmadik hónapban a kezelés az inzulint megcserélve folytatódott. A lispro inzulint a betegek a föétkezések előtt közvetlenül adták, a reguláris humán inzulin esetében az étkezések előtti 30–45 perces kivárás volt az elöírás. A bazális inzulint a betegek 84%-ában a Humulin N, 16%-ában pedig a Humulin U jelentette, a betegek 51–53%-ában naponta egyszer, 47–49%-ában pedig naponta legalább kétszer adva. A tanulmány fontosabb eredményei: a postprandialis vércukorszint-emelkedést a lispro inzulin alkalmazása szignifikáns módon mérsékelte (1 órás érték esetében 30%-os csökkenés [3,7 mmol/l vs. 2,6 mmol/l], a 2 órás érték esetében 53%-os csökkenés [3,0 mmol/l vs. 1,4 mmol/l] volt elérhető a középértékeket tekintve). A HbA1c értéke érdemben nem változott, a testsúly statisztikailag értékelhetöen nem tért el a kiindulási helyzethez viszonyítva. Lispro inzulin mellett – főleg az éjszakai órákban – számottevően kevesebb hypoglykaemia fordult elő, mint reguláris humán inzulin adásakor. A hypoglykaemia-érzetben nem mutatkozott eltérés. A részletes adatokat tekintve azonban megállapítható, hogy a tanulmány folyamán elért vércukorértékek jelentősen elmaradtak a tervezett célértékektöl.

NIDDM-es betegek egyik kedvelt inzulin-kezelési módszerét a gyors és intermedier inzulinok együttes adása jelenti. Bár a lispro inzulin a hatástartam érdemi változása nélkül a beadás előtt egybeszívható Humulin N17 vagy Humulin U inzulinnal,18 a premix inzulin előállításának gondolata hamar az érdeklödés elöterébe került. Protamint használva ugyanis sikerült előállítani az intermedier jellegű lispro inzulint (NPL inzulin [Neutralis Protamin Lispro] – az NPH [Neutralis Protamin Hagedorn] mintájára), majd vizsgálatokkal tisztázni lehetett, hogy a lispro inzulin jól keverhető az NPL inzulinnal.19 Így ma már klinikai vizsgálatok tárgyát képezi a különböző keverési arányú, lispro- és NPL inzulint tartalmazó premix inzulinok (lispro inzulin NPL inzulin aránya 1:3 [LM – Low Mixture], 1:1 [MM – Mid Mixture] és 3:1 [HM-High Mixture]) adásának módja.20 E tanulmányok (egy része hazai részvétellel) jelenleg zajlanak, az összesített eredmények még nem ismeretesek.

NIDDM-es betegek nagy számában a cardiovascularis megbetegedések előfordulása és az ebből eredő halálozás igen komoly gondot jelent. E vonatkozásban érdekes az a megfigyelés, amely 3634 cukorbeteg kezelését összesítve megállapította, hogy a cardiovascularis eredetű halálozás, ill. a hirtelen halál gyakorisága nem különbözött a lispro és a humán reguláris inzulinnal kezeltek között.21

NIDDM-es betegek késői sulfanylurea-rezisztenciája esetén az inzulinkezelés elkerülhetetlen. Kanadában végzett tanulmány előzetes eredményei szerint e betegek biztonsággal és hatékonyan kezelhetök lispro és intermedier inzulin kombinációjával, s e kezelési mód a betegek életminőségét javítja.22

1. táblázat: A lispro humán inzulinanalóg kezelés előnyei és hátrányai (Holleman és Hoekstra¹¹ szerint, irodalmi hivatkozásokkal kiegészítve)

2. táblázat: A lispro inzulin előnyös és hátrányos jellemzői (Schmauß és Landgraf alapján; ⁷ irodalmi hivatkozásokkal kiegészítve)

Alkalmazási lehetőségek, indikációs terület

A lispro inzulin előállítása a háromnegyed évszázadra visszanyúló, inzulinnal kapcsolatos kutatás folytonos megújulását jelzi. Az új inzulinanalóggal kapcsolatban vannak visszafogottabban nyilatkozó szaktekintélyek23 is, a klinikusok nagy része24,25 egyetért azonban abban, hogy ez esetben nemcsak új inzulinról, hanem új alkalmazási rendszerröl is szó van. Ennek részletei – mind IDDM-es, mind NIDDM-es betegek vonatkozásában – még csak most kristályosodnak ki.

3. táblázat: A lispro adásának indikációi

4. táblázat: Lehetséges lisproanalóg kezelési rendszerek

Bár a lispro adásának határozott indikációs köre még nem alakult ki, néhány alkalmazási területet táblázatban kísérelünk meg összefoglalni (3. táblázat). Adása lehet önálló, különböző kezelési rendszerek formájában. Lehet azonban egyéb kezelési forma kiegészítő része is (4. táblázat). Adása feltétlenül indokolt más módon nem befolyásolható jelentős postprandialis vércukorszint-emelkedéssel rendelkező betegeken, itt jelentős szerepet játszhat az NIDDM. Úgy tűnik, hogy NIDDM-ben prandialisan adott kizárólagos kezelésként, IDDM-ben pedig „rendszertelenül és bizonytalanul evöknél" (gyermekek, változó idöbeosztásban élök, gondozásra és ellátásra szorulók), valamint túlsúllyal rendelkezöknél látszik alkalmazása leginkább indokoltnak. Remissziós fázisban – a klasszikus gyors hatású inzulin tartós hatása miatti hypoglykaemia adekvát postprandialis vércukorértékek mellett feltétlenül indokolja a rövidebb hatású lispro adását, csökkentett dózisban. Indikációs területe az éjszakai hypoglykaemiák csökkentése, valamint a nappali gyakori hypoglykaemiák okozta ellenregulációt követő magasabb értékek kivédése is. Az inzulinterápiát általában kísérő testsúlygyarapodás elmaradása lisproval történő kezelés során a már nagyobb tapasztalattal rendelkező német klinikusok körében – saját tapasztalatainkhoz hasonlóan – is megerősítést nyert.

A kérdés aktualitását növeli, hogy az Országos Egészségbiztosítási Pénztár 1998. január 1-töl a lispro inzulin egy kombinált kiszerelését, a Humulin N és Humalog ampullákat tartalmazó Combipackot 90%-ban téríti, így a felsorolt ismeretanyagra rövidesen minden diabetológusnak szüksége lehet. Egyben valamennyiünknek módja nyílik tapasztalatait bövíteni –, így talán a végleges indikációs terület is mielőbb a helyére kerül.

IRODALOM

1. DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Eng J Med. 329: 977-986, 1993.

2. Gerő L: Inzulinanalógok kifejlesztésének és alkalmazásának elméleti háttere. Diabetologia Hungarica 5: 13-18, 1997.

3. Tamás Gy, Kerényi Zs: Az első elérhető humán inzulinanalóg: irodalmi áttekintés és gondolatok a lispro (Humalog) klinikai alkalmazási lehetőségeiröl. Diabetol Hung 5: 77-82, 1997.

4. Gerő L, Kerényi Zs, Tamás Gy: Inzulin analógok diabetes mellitusban: elméleti háttér és klinikai alkalmazásai lehetőségek. Magy Belorv Arch 50: 598-604, 1997.

5. Gale, EAM: Inzulin lispro: the first insulin analogue to reach the market. Practical Diabetes International 13: 122-124, 1996.

6. DiMarchi, RD, Trautmann, ME: Insulin Lispro: Molekularstruktur und biologische Wirkungen. Diab Stoffw 5: 113-116, 1996.

7. Schmauß, S, Landgraf, R: Der Einsatz des Insulin-Analogons [LYS)B28), PRO(B29)] in der Behandlung des Diabetes mellitus. Diab Stoffw. 5: 117-121, 1996.

8. Trautmann, ME, Pfützner, A: Einsatz von Insulin Lispro bei der intensivierten Insulintherapie. Diab Stoffw 5: 122-125, 1996.

9. Pfützner, A, Küstner, E, Forst, T, Schulze-Schleppinghoff, B, Trautmann, ME, Haslbeck, M, Schatz, H, Beyer, J on behalf of the German Inzulin Lispro/IDDM study group: Intensive insulin therapy with insulin lispro in patients with type I diabetes reduces the frequency of hypoglycemic episodes. Exp Clin Endocrinol 104: 25-30, 1996.

10. Anderson, JH, Brunelle, RL, Koivisto, VA, Pfützner, A, Trautmann, ME, Vignati, LV, DiMarchi, R. and the Multicenter Inzulin Lispro Study Group: Reduction of postprandial hyperglycaemia and frequency of hypoglycaemia in IDDM patients on insulin-analog treatment. Diabetes. 46: 265-270, 1997.

11. Holleman, F, Hoekstra, JBL: Insulin Lispro. N Engl J Med. 337: 176-183, 1997.

12. Pampanelli, S, Torlone, E, Lalli, C, Del Sindaco, P, Ciofetta, M, Lepore, M, Bartocci, L, Brunetti, P, Bolli, GB: Improved postprandial metabolic control after subcutaneous injection of a short-acting insulin analog in IDDM of short duration with residual pancreatic beta-cell function. Diabetes Care 18: 1452-1459, 1995.

13. Torlone, E, Pampanelli, S, Lalli, C, Del Sindaco, P, Di Vincenzo, A, Rambotti, AM, Modarelli, F, Epifano, L, Kassi, G, Perriello, G, Brunetti, P, Bolli, G: Effects of the short-acting insulin analog [Lys(B28),Pro(B29)] on postprandial blood glucose control in IDDM. Diabetes Care 19: 945-952, 1996.

14. Zinman, B, Chiasson, JL, Tildesley, H, Tsui, E, Strack, TR: Insulin Lispro in CSII: Results of a double-blind, cross-over study. Diabetes. 46: 440-443, 1997.

15. Ebeling, P, Jansson, PA, Smith, U, Lalli, C, Bolli, GB, Koivisto, VA: Strategies toward improved control during insulin lispro therapy in IDDM. Diabetes Care. 20: 1287-1289, 1997.

16. Clore, J, Woodworth, JR, Cerimele, BJ, Blackard, WG, Kurtz, D: Mixing insulin lispro (LP) with ultralente (U) insulin does not result in decreased or delayed LP absorption. Diabetes. 46 (Suppl 1): 150A, 1997.

17. Heise, T, Weyer, C, Serwas, A, Heinrichs, S, Osinga, J, Roach, P, Woodworth, J, Heinemann, L: Time-action profiles of premixed formulations of insulin lispro and NPL-insulin. Diabetes. 46 (Suppl 1): 152A, 1997.

18. Joseph, S, Burakowska, A, Woodworth, J, Evans, M, Hopkins, D, Cerimele, B, Yordy, R, Amiel, S: The action profile of lispro is not blunted by mixing in the syringe with NPH insulin. Diabetes. 46 (Suppl 1): 166A, 1997.

19. Ross, S, Zinman, B, Campos, R, Strack, T, the Canadian Lispro Study Group: Effectiveness and safety of lispro in the management of patients with type II diabetes. Diabetes. 46 (Suppl 1): 329A, 1997.

20. Glazer, B, Zalani, S, Symanowska, S, Uminger, G, Anderson, J, Bastyr, E: The cardiovascular safety profile of insulin lispro. Diabetologia. 40 (Suppl 1): A351, 1997.

21. Hollemann, F, Vermeijden, JW, Hoekstra, JBL: Pharmacokinetics of a 50/50 mixture of insulin lispro and protamine lispro suspension in IDDM. Eur J Intern Med. 8 (Suppl 1.): 70, 1997.

22. European Round Table Meeting: Clinical experience of a rapid-acting insulin analogue (insulin lispro). Pract Diab Intern. 14 (Suppl): S1-S12, 1997.

23. Anderson, JH, Brunelle, RL, Keohane, P, Koivisto, VA, Trautmann, ME, Vignati, L, DiMarchi, R: Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med. 157: 1249-1255, 1997.

24. Standl, E, Willms, B: Ein neues Insulin – eine neue Insulintherapie? Diab Stoffw. 5: 99-100, 1996.

25. Berger, M, Heinemann, L: Are presently available insulin analogues clinically beneficial? Diabetologia. 40 (Suppl 2): S91-S96, 1997.

26. Henrichs, H, Unger, H, Trautman, M, Pfützner, A: Severe insulin resistance treated with insulin lispro. Lancet. 348: 1248, 1996.

27. Lahtela, JT, Knip, M, Paul, R, Antonen, J, Salmi, J: Severe antibody-mediated human insulin resistance: Successful treatment with the insulin analog lispro. Diabetes Care 20: 71-73, 1997.

28. Tuominen, JA, Karonen, S-L, Melamies, L, Bolli, G, Koivisto, VA: Exercise-induced hypoglycaemia in IDDM patients treated with a short-acting insulin analogue. Diabetologia 38: 106-111, 1995.