(Szombathely, 1997. január 11.)

1921. november 14-én foglalta össze Banting és Best kutatásaik eredményét, s ezt a napot az inzulin születésnapjaként tartjuk számon és évenként Diabetes Világnapként ünnepeljük.

Emberi alkalmazására 75 évvel ezelőtt került sor. A jubileum alkalmából rendezett emlékülés megnyitóján Halmos Tamás, a MDT elnöke méltatta a felfedezés jelentőségét, emlékeztetett az első magyarországi inzulinkezelésre (1923) és vázolta azokat a feladatokat, amelyeket a magyar diabetológia már megoldott, s amelyek még megoldásra várnak.

A programban szereplő előadások áttekintették az inzulin és kezelésével kapcsolatos eddigi utat, jelezve a közeljövöt is.

1. Szabó László: Az inzulin születése

Az inzulin gyógyító szerepe csak a diabetes mellitus története föbb állomásainak ismeretében érthető meg igazán. A virágzó ösi egyiptomi kultúra írásos emlékei (Ebers papyrus) a cukorbetegség pontos leírásának megbízható forrása. Az indiai orvoslás (Ayur Veda, V. sz.) és kínai orvosok (Zhen Quan és Zhen Liyan, VII. sz.) által kórismézésben felhasznált vizeletízlelést az angol Willis (XVII. sz.) mentette át Európába. alapvető volt Minkovski és Mehring munkássága, akik pancreatectomisalt kutyájukban megjelenő poly- és glucosuriát az „emberi diabetesben találtakkal azonosították. Az ifjú Langerhans (1869) által leírt hasnyálmirigy-sejtcsoportulások endokrin funkciójára és a diabeteszszel való kapcsolatára Opie (1901) hívta fel a figyelmet és de Meyer (1909) volt az, aki a feltételezett hormont „inzulin"-nak nevezte.

1908-ban a német Zülzer már közel állt a diabetes mellitus lényegének feltárásához, de a pancreatectomisalt kutyáknak adott hasnyálmirigy-kivonat súlyos görcsökkel járó tüneteit toxikus hatásnak és nem hypoglykaemiának tartotta.

A román Paulesco végül is tisztázta a hasnyálmirigy szerepét a diabeteses tünetek kialakulásában és az általa „pancrein"-nek nevezett hasnyálmirigy-kivonat hatékonyságát. Ám vizsgálatai elhúzódtak (1916–1921), az eredmények ismertetésére a Román Biológiai Társaságban került sor, közlése francia nyelvű folyóiratban történt. Európai sors!

Banting, aki nem ismerte az európaiak eredményét, jókor – (1921. május 16.) – és jó helyen – Macleod intézetében – kopogtatott, ahol kedvezö feltételeket és kitünő munkatársat kapott Best személyében. A tíz kutyus – „Marjorie"-val az élen –, segített abban, hogy pontosan fél év múlva, 1921. november 14-én ismertethették eredményeiket, az „isletin"-nek nevezett hasnyálmirigy-kivonat kedvező hatását. Macleod biztatására alig két hónap múlva, 1922. január 11-én a Torontói General Hospital Walter Campbell vezette résztegén Ed Jeffrey adta be először embernek, a 94 éves Leonard Thompsonnak a „Banting és Best szérum"-ot. Az első beadást követő helyi reakció Collip tisztítási müvelete után már nem ismétlődött. Az igények gyors növekedése szükségessé tette ipari előállítását, amelyre néhány hónap múlva előbb „isletin", majd Macleod javaslatára „insulin" néven az akkor is már jónevű Eli Lilly indianapolisi gyára vállalkozott. Az inzulin valóságos csodaként feloldotta a rászorulókra kiszabott halálos ítéletet, s felfedezöinek 1923-ban meghozta a megérdemelt Nobel-díjat.

2. Madácsy László: Az inzulinkezelés története

Az inzulin több szempontból is „nevezetes" molekula. Ez volt ugyanis az első kristályosított fehérje (Abel, 1826) és az első fehérje, amelynek szerkezetét tisztázták (Sanger, 1955), illetve amelyet szintetizáltak (Zahn, Katsoyannis, Wong Hu, 1964–68.). Évente kb. 130 milliárd egység inzulint használnak fel gyógyítás céljára. Az inzulinkészítmények fejlesztése és gyártása öt jelentős korszakra osztható.

Az „alt"-inzulin korszak (1922–36) a nagy remények mellett túlzott aggodalmat keltett. A nagyhatású gyógyszer illetéktelen kezekbe kerülhet, s ezért ki adhatja be a betegnek, s ki ellenőrizze a hatását. Szerencsére maga a gyógyszer és alkalmazói is gyorsan bebizonyították „nagykorúságukat", s hazánkban is már 1923-ban sor került az első inzulinkezelésre.

A cink-protamin inzulin korszaka (1936–70) Hagedorn munkásságával vette kezdetét, aki szivárványpisztráng, illetve lazacspermából kivont monoproteinhez kapcsolta a kristályos inzulint. Ezt követte a hisztonin-inzulin (borjú-thymus protein és cink), és az NPH (isophane) inzulin. Ez időben került elötérbe az akut szövődmények, illetve az ezeket kiváltó fertőzések kezelése, majd az ötvenes évektöl a krónikus szövődmények terápiájának problematikája.

1951-ben jelentek meg a Lente típusú inzulinok (Novo). Az adagolási szokásokat előbb a naponta egyszeri (kristályos és cink-protamin vagy csak cink-protamin inzulin), majd a 70-es évektöl a napi kétszeri kevert inzulin adás jellemezte.

A nagyfokban tisztított (monokomponens, MC) inzulinféleségek előállítását 1969-ben az új cromatographiás módszer bevezetése tette lehetővé. Elsöként a gyermekkori IDDM kezelése képezte javallatát, de hamarosan a lipodystrophia, inzulinrezisztencia és inzulinallergia kezelésében is nélkülözhetetlenné vált. MC típusú inzulinokra történt átállítás után általában jelentősen csökkent az inzulinigény, javult az anyagcsere helyzet, de alkalmazásuk önmagában nem csökkentette a krónikus érszövődmények gyakoriságát. A megoldás reményét az ez idő tájt elterjedő intenzifikált inzulinkezelés jelentette.

A humán inzulin – 1982-ben porcin inzulin enzimatikus konverziójával (Markussen), majd a rekombináns DNS technológiával (Skyler) történő – előállításával új éra kezdödött. A minimális immunogenitás, a mennyiségi korlátok nélküli nagyüzemi előállítás óriási előnye mellett a fokozott hypoglykaemia-gyakoriság jelentősége eltörpült. A kezdetben csak a gyermek- és fiatalkori IDDM-re korlátozódó intenzív kezelési javallat mára általánosan elterjedtté vált.

Az inzulinanalógok, amelyeknek előállítása a humán inzulinmolekulán belül egyes aminosavak cseréjével történik (lyspro inzulin, Lilly, 1992.) új fejezetet nyithatnak az IDDM kezelésében.

3. Blatniczky László: Az inzulinkezelés laboratóriumi feltételeinek fejlődése

Ha a diabetes mellitus diagnosztikájában és kezelésében alkalmazott módszerek történetét áttekintjük, megállapítható, hogy az alapvető laboratóriumi módszerek (vér-, vizeletcukor-meghatározás) jelentősen megelőzték az inzulinkezelés elindulását. Más szóval, a laboratóriumok „felkészülten" várták az első inzulin beadását.

Apollianaire Bouchardat az 1850-es években kémiai és polározó módszereket alkalmazott a diabeteses betegek vizeletcukrának meghatározására. Mai szemmel nézve a módszer lassú és munkaigényes volt, és nagy hibaszázalékkal működött.

A kémiai cukormeghatározás szinte egyedüli lehetséges módszere az 1920-as évekig a Trommer és Fehling-teszt volt. Ez jól ismerten azon alapult, hogy a glukóz lúgos közegben a fémsókat redukálja, ennek folytán pl. a réz alapú vegyszerek a cukorszint arányában kékröl zöld-sárga-sárgáspiros színüvé alakulnak, ami titrálható, illetve mérhető.

Az acetonkimutatás módszerének kialakulása ugyancsak a század elejére tehető. Valamennyi – ma a tesztcsíkokon is – alkalmazott módszer közös elve, hogy a nitroprusszid-nátrium savanyú közegben, aceton jelenlétében bíborszínü-lila árnyalatú színváltozáson esik át.

A diabetes inzulinnal történő kezelésének első negyven éve – a II. világháborús időszakot is beleértve – laboratóriumi szempontból elsősorban a vércukorszint-mérés, illetve a vizeletcukor-meghatározás jegyében zajlott. Kialakultak a különböző fotometriás eljárások, pl. a közelmúltig alkalmazott o-toluidines módszer), melyek azonban még nem tették lehetővé nagy sorozatok gyors vizsgálatát és a tényleges glukózszint meghatározását, ezért a gondozás a vizelet kvantitatív cukormeghatározásán alapult. Ebben az időszakban ezért szinte követelmény volt, hogy a beteg ürítsen cukrot, jó beállítás esetén 10 g/24 óra alatt. A 60-as években jelentek meg az enzimatikus módszerek (hexokináz, glukóz-oxidáz), melyek forradalmasították a vércukormeghatározás lehetőségeit. Megteremtödött ugyanis a glucometerek, mint célműszerek kifejlesztésének lehetősége. A 70-es évek közepétöl jelentek meg az első ilyen műszerek, s hazánkban több, mint tíz évig csak a külföldi kapcsolatokkal rendelkezö szerencsések juthattak hozzá. A 80-as évek közepétöl, a hazai gyártású glucometerek megjelenésével a gondozás színvonalemelésének egyik alapvető feltétele valósult meg, megcélozva a közel normoglykaemiára való törekvést.

Ezzel párhuzamosan számos próbálkozás történt a „mesterséges pancreas" kifejlesztésére. A Biostator, az algoritmusok alapján működö minicomputerek, vagy az inzulinpumpák nagy családja mind e törekvés egy-egy lépését jelentették, egyelőre átütő siker, széles körű alkalmazhatóság nélkül.

Más vonalon közelítve a gondozáshoz, különös jelentőségüvé váltak a glikált fehérjék adatainak információi. A fruktózamin 10–12 napos, a HbA1c néhány hetes anyagcsere-állapotról informál. Az így kapott értékek nemcsak a beteg életvezetését tükrözik, hanem minösítik a gondozó csoportot is, utóbbit egyben jobb tevékenységre is ösztönözve.

A diabetes mellitus patofiziológiájának egyre jobb megismerése természetesen egyéb laboratóriumi módszerek rendszeres alkalmazását is igényli. Az ICA, GAD-antitestek, C-peptid, lipidek rendszeres meghatározási lehetősége ott kell, hogy legyen a gondozást kiszolgáló laboratóriumban csakúgy, mint az egyéb, egyben társuló autoimmunopathiák detektálásának módszerei, vagy a késői szövődmények megjelenését korán kiszürő microalbuminuria tesztek. A cukorbetegek optimális gondozását segítő laboratóriumi módszerek palettája tehát az elmúlt negyven évben robbanásszerüen fejlődött, egyben látszólag drágult is. Ha azonban figyelembe vesszük a betegek életminőségének, életkilátásainak drámai javulását, melyhez a laboratórium eredményei is áttételesen, de hozzásegítenek, akkor meggyözödéssel állítható, hogy nemcsak etikai, de közgazdasági szempontból is bátran kell élnünk a korszerű módszerek adta lehetőségekkel a diabetesesek gondozásában.

4. Békefi Dezsö: Az inzulinkezelés technikai feltételeinek fejlődése

Az inzulinkezelés technikai feltételeinek 75 éves fejlődését egy fa terebélyesedésével szeretném ábrázolni (1. ábra). Az inzulin felfedezésekor és elterjedésekor a beadáshoz az üveg-fém fecskendő (Record) és a tű állt rendelkezésre. Le kellett viszont küzdeni azt az orvosi szemléletet, amelyet Bókay Árpád professzor így fogalmazott meg a rendszeresen megjelenő vénygyűjteményében: „Fecskendöt soha se adjunk a beteg kezébe, a befecskendezés müveletére se a beteget, se a laikus környezetet meg ne tanítsuk, így nem nevelünk morphinistákat". Bálint 1927-ben megjelent monográfiájában („A cukorbetegség és az insulin") nemcsak azokat az elhervadt hajtásokat említi meg, amelyek az injekciókat igyekeztek kiváltani, hanem pozitívan foglal állást arról, hogy a betegek az öninjekciózásra megtaníthatók, s kitér a tanítás fontosságára is. A Record fecskendök kezelését bizonyos fokig megkönnyítő rugós belövöket ma már szintén „száradó ágnak" tekinthetjük még akkor is, ha újra-újra elötérbe kerül a kérdés, mint pl. ma is a műanyag fecskendök használatát segítö beadó masinák.

Az üvegfecskendöket felváltó műanyag eldobható fecskendök eleinte csak a sterilizálás (kifözés – s nemritkán a leégetés) gondjaitól szabadították meg a cukorbetegeket, de hamarosan megjelentek a mind pontosságban, mind kezelhetöségben és szúrási fájdalomban lényeges segítséget jelentő beépített tüvel rendelkező „holttér nélküli" fecskendök.

Nagyjából ugyanebben az időpontban fogalmazódott meg a „mesterséges endocrin pancreas", vagy „mesterséges béta-sejt" iránti igény. Ezen az „ágon" a rövid távra alkalmazható automatikus, zárt rendszert (a Biostator) aránylag hamar kifejlesztették a 74-es évek elején. Ma is sok élettani-kórtani megfigyelést köszönhetünk neki, sokban elősegítette a minipumpák, majd a beépített pumpák elterjedését és ezen kezelési mód pontosabbá tételét; de a beépített, zárt szisztéma még ma is megoldásra vár, lényegében tartósan megbízhatóan működő sensor hiányában.

Azok közé tartozom, akik nem hisznek a sürített levegös jet módszerben, terjedelmi okok miatt ezt most nem áll módomban kifejteni, ezért szerepel a jet a fán kicsiny és feltehetően vadhajtásként.

Az inzulin beadásának mai sztárjait világszerte a 80-as évek közepén kifejlesztett toll típusú adagolók (penek) jelentik. Ezek mind a kényelem, mind a pontosság tekintetében ma igen kedvező megítélésüek.

A fecskendök és a penek használatát technikailag könnyíthetik a speciális nagyítók, illetve a szúrás mindennaposságát csökkentő műanyag kanülök (pl. insuflon), bár saját néhány betegem ezekre igen hamar ráunt, még akkor is, ha nem okozott fertőzést.

A fa két legnagyobb ága jelenleg a beépített tüs fecskendöt és a peneket képviselő lombkorona. Most úgy tűnik, hogy ezek terebélyesednek, remélhetöen hazánkban is elötérben a penekkel.

Ugyanakkor nem tudhatjuk pontosan azt, hogy egy-egy elszáradtnak vélt hajtás (egy-egy elvetettnek tartott beadási mód) nem éled-e újra életerősebben, vagy esetleg az orvostudomány haladása (transzplantáció? vagy a cukorbetegség megelőzhetösége?) az egész fát nem teszi-e „történelemmé".

5. Soltész Gyula: Az inzulinkezelés jövöje

A jelenleg rendelkezésre álló inzulinkészítmények alkalmazásával az egészséges béta-sejt inzulinszekréciója csak nagyon tökéletlenül helyettesíthető. Gyors hatású inzulin beadása után pl. a hatáskezdet nem elég gyors (az étkezés előtt 20–45 perccel kell beadni az inzulinokat, ami kényelmetlen a páciensnek és az étkezés késése esetén preprandialis hypoglykaemia veszélyével jár), de ugyanakkor viszonylag túl hosszú (eltarthat 8–12 óráig is és ezért postprandialis hypoglykaemia alakulhat ki). Számos probléma merül fel az ún. intermedier ill. lente típusú készítményekkel kapcsolatban is.

Az utóbbi években megkezdödött az ún. inzulinanalógok kifejlesztése, amelyek ideálisan az alábbi tulajdonságokkal kell rendelkezzenek (1. táblázat).

1. táblázat: Az inzulinanalógok ideális hatásai

Az ún. ultrarövid hatású inzulinok közül elsöként az ún. LysPro inzulin (Humalog) került piacra. A készítménnyel kapcsolatos külföldi és néhány hazai munkacsoport tapasztalatát legutóbb Pogátsa Gábor professzor foglalta össze (Diabetologia Hungarica, 1996 december). A Humalogban az inzulinmolekula B-láncának 28. és 29. helyén lévő aminosavakat egymással felcserélték. Az ún. X14 készítményben a B-lánc 28. helyén lévő prolint asparaginsavval helyettesítve sikerült ún. ultragyors hatást elérni.

A hosszú hatású (bázis) analógok közül az egyik készítmény pl. a B-láncot a 29-es pozícióban zsírsavlánccal (tetradecanoyl) hosszabbítja meg. Egy másik próbálkozás a hatástartamot a B-lánc két argininmolekulával történö „megtoldásával" próbálja megnövelni. Az egyik legújabb „analóg", az ún. Cobalt (III) Insulin, ami sc. beadást követően stabil haxamer formájában kerül be a keringésbe és a tartós, egyenletes hatását a lassú monomerfelszabadulás biztosítja. Ezen készítmények a Humalog kivételével nincsenek forgalomban.

A zárszóban Oláh Éva professzor, a Magyar Gyermekgyógyász Társaság elnöke, a magyar gyermekorvos-társadalomnak a gyermekkori cukorbetegség terén végzett munkáját példaként értékelte.

Az előadások között a diabeteses gyermekek (Sebestyén Brigitta, Regán Szilvia, Timár Norbert) cukorbetegségröl szóló versek (fordította Cholnoky Péter és Szabó Tamás) elmondásával tették közvetlenebbé, színesebbé, hangulatosabbá az ünnepséget, amelyen a szakmabelieken kívül sok „civil" érdeklödő is megjelent.

Sok-sok élmény felelevenítésére került sor az ünnepi asztalnál, amelyet az alkalomnak megfelelően a Lilly Hungária Kft. „terített meg".

Összeállította:

Szabó László dr.