Figyelem!
A megtekinteni kívánt tartalom inaktív.
A depresszió vér transzkripciós markereinek felfedezése állatmodelleken, és ezek érvényességének próba vizsgálata korai kezdetű major depressziós betegeken[2012.06.20.] - MPT Web-szerkesztőség - Hírkategória: Tudomány Cikk referátum:
Pajer, K, Andrus, BM, Gardner, W, Lourie, A, Strangr, B, Campo, J et al. (2012): Discovery of blood transcriptomic markers for depression in animal models and pilot validation in subjects with early-onset major depression. Transl Psychiatry; 2, e101
A korai kezdetű major depresszió (MDD) súlyos és gyakran előforduló pszichiátriai betegség tinédzser és fiatal felnőttkorban. A jelenlegi kezelések hatékonysága nem optimális. Ha lenne biológiai markere a korai kezdetű major depressziónak, az növelné a diagnosztikus specificitást, de ilyen biomarkert eddig nem sikerült találni. A szerzők egy új fejlesztésű biomarker kutatás során kétfajta állatmodellt használtak a depresszió megjelenítésére, az egyik a genetikai, másik a környezeti, ill. stresszhez kapcsolódó etiológiájú MDD-t modellezi. Ezen kívül 14 MDD diagnózisú 15-19 éves fiatal betegen, és 14 egészséges fiatalon analizálták 26, várhatóan vér transzkripciós marker kombinációit. 11 vér transzkripciós marker esetében találtak különbséget MDD betegek és mentálisan egészségesek között. Az MDD betegek között 18 transzkripciós panelben volt eltérés - részben átfedésben - aszerint, hogy társult-e a depresszióhoz szorongás vagy sem. A krónikus stressz állatmodellen felfedezett 4 transzkript összefüggésbe hozható a fiatalokon észlelt terápiás elégtelenséggel. Az eredmények azt sugallják, hogy klinikailag érvényes vér transzkripciós paneleket lehet elkülöníteni, melyek csökkenthetik ebben a betegpopulációban a diagnosztikus heterogenitást és lehetőséget adhatnak személyre szabott kezelési stratégiák megválasztására.
A korai kezdetű major depresszió 25 éves kor előtt kezdődik, nagyobb családi kockázattal jár, amely határozott genetikai etiológiát feltételez. Előfordulása a 12 évnél fiatalabb populációban közel 1 % , adoleszcens és fiatal felnőtt korra 17-25 %-ra emelkedik. A korai kezdetű major depresszió rosszabb prognózisú, mint a felnőttkori kezdetű. Ez összefüggésbe hozható azzal, hogy akadályozza a normális személyiségfejlődést, fokozza a drog használat, a fizikai betegségek kialakulásának kockázatát, a szociális alkalmazkodás zavarát és az öngyilkosság előfordulását. A terápiás válasz kiszámíthatatlanabb és a kezelés kevésbé hatékony, mint felnőttkorban. Ennek hátterében etiológiai heterogenitás állhat, klinikailag altípusok különíthetők el, melyek egyedi kezelést igényelnek. A jelenlegi osztályozási rendszerek a beteg panaszát és a klinikus megfigyelését veszik alapul, melyek alapján ez a heterogenitás nem írható le. A különböző etiológiai utakat és/vagy endofenotípusokat jelző biológiai markerek szolgálhatnak objektív adatokkal, és ezek hozzáadódva a verbális információhoz pontosabbá tehetik a diagnózist.
A MDD vér biológiai markerének keresésére 30 éve folyó kutatások két megközelítést használtak - eredménytelenül. Az egyik a szérum kortizol szintet és agyi neurotóf faktort veszi alapul. A másik megközelítés a bipoláris zavar fehérje profiljának, és a pszichózisok vagy a hangulati zavarok transzkripciós profiljának vizsgálatát használta. Jelen közleményben a MDD genetikai és környezeti stressz-függő etiológiáját veszik alapul és ezeket modellezik állatkísérletekben. Feltételezik, hogy human vizsgálatokban is használhatók a talált markerek a korai kezdetű MDD és kontroll csoport elkülönítésére, és külön endofenotípus jellemzi a szorongással társult depressziót. A megtalált biológiai markerek segítségével információ nyerhető a genetikai vulnerábilitásról és az ezzel összefüggő transzkripciós változásokról. Ezek a jellegzetes transzkripciós panelek bizonyos agyi funkcióra utalnak, így ezek közül a transzkriptek közül néhány remélhetőleg használható lesz új gyógyszerfejlesztési kutatásokban.
Az első biomarker panel 11 transzkriptből áll, mely jellegzetesnek bizonyult a korai kezdetű MDD-ben. Ezt mind a genetikai, mind a krónikus stressz modellben egyaránt ki lehetett mutatni. A gének, melyek ezeket a transzkripteket expresszálják három fő funkcionális kategóriába sorolhatók: 1. transzkripciót szabályozó funkció, 2. neurodevelopmentális, és 3. neurodegenerációs folyamatok szabályozása. A másik panel 18 transzkriptből áll, mely a szorongással komorbid MDD-t jellemzi. Csak 6 gén transzkriptje volt megtalálható mindkét panelben, és a markerek nagyobb része egyedinek bizonyult ebben a diagnosztikus kategóriában. Ezek alapján a szorongással társult depresszió külön betegségkategóriának tekinthető. Azok a gének, melyek transzkriptjei alapján elkülöníthető a MDD, olyan fehérjéket kódolnak, melyek immunfolyamatok regulációjában vagy neurodegenerációs folyamatokban vesznek részt. Pl. az egyik polimorfizmus (GCLM) a glutation szintézisét befolyásolja, mely a depresszióval és a szkizofréniával is összefüggésbe hozható. A glutation deficitet több neurodegeneratív és pszichiátriai betegségben is megfigyelték, beleértve az Alzheimer, Parkinson és a Huntington betegséget, valamint a szkizofréniát is. Egy másik marker (GGA3) az Alzheimer betegség patogenezisében is szerepet játszik. Fontos megjegyezni, hogy a MDD triggere vagy hajlamosító tényezője lehet az Alzheimer betegségnek. A MDD több kimutatott vér markere különböző neurodegeneratív folyamatokban is szerepet játszik, mely arra utal, hogy a MDD és talán egyéb pszichiátriai betegségek is, neurodegenerációhoz vezetnek. Ezek a markerek generikus „neurodegeneratív ujjlenyomatok” lehetnek az agyban és a vérben. Az Alzheimer, a Parkinson, és egyéb neurodegeneratív betegségek klinikai megjelenését gyakran depressziós tünetek előzik meg, a depresszió lehet hajlamosító tényező ezekben a betegségekben, melyet ezen biomarkerek jelezhetnek. A krónikus stressz modellből kimutatott négy transzkript funkcionálisan nincs szoros kapcsolatban, de csökkent expressziójuk összefüggésbe hozható a tartósan gyenge terápiás hatékonysággal. Az eredmények értékét korlátozza a kis beteglétszám.
Összefoglalva a korai kezdetű MDD rossz prognózisú, kezelésre rosszul reagáló betegség. Perifériás vér markerek segíthetnek abban, hogy altípusokat különítsünk el és specifikus kezelést választhassunk. A transzkripciós biomarkerek specifikus agyi kórfolyamatokra utalnak, melyek új gyógyszerek kifejlesztésének célpontjai lehetnek.
Dr. Égerházi Anikó
egyetemi docens
Debreceni Egyetem OEC Pszichiátriai Tanszék
