A Huntington-kór klinikai tünetei, genetikája

Dr. Jakab Katalin

SZTE, Neurológiai Klinika

Szeged

A Huntington-kór (HK) autoszomális dominánsan öröklődő neurodegeneratív betegség. George Huntington 1872-ben írta le először, mint önálló betegséget, elkülönítve az egyéb choreáktól, 1993-ban pedig sikerült identifikálni a betegség génjét.

Prevalenciája földrajzi megoszlást mutat. Magyarországon, a Nyugat-Európai országokban, Észak-Amerikában 1:10 000, Ázsiában, Afrikában, Finnországban lényegesen ritkábban fordul elő.

A betegség tünetei általában 40-45 éves kor körül manifesztálódnak és a progresszív lefolyás következtében 10-15 év múlva, intercurrens betegségek következtében vezetnek halálhoz. Ritkábban fiatalabb életkorban jelentkezik a kórkép, a juvenilis típus gyorsabb lefolyású, súlyosabb tünetekkel jár.

A klinikai képet három tünetcsoport uralja: motoros tünetek, psychopathológiai zavarok és cognitiv hanyatlás. A motoros tünetek a jellegzetes choreiform hyperkinesistől az akinetikus-rigoros syndromáig terjednek. A legkorábbi jel a szemmozgászavar, amit oro-facialis dyskinesis követ, majd a dyskinesis ráterjed a fej, nyak, törzs izmaira, a végtagokra, és kialakul a generalizált chorea. A chorea spontán jelentkező excessive, irreguláris mozgás, melynek intenzitása és amplitudója súlyosan károsítja a beteg mozgását, gátolja a munkavégzését és a szociális életét. A beteg járása lassú, merev, bizonytalan. A betegség végstádiumában a hyperkinesist bradykinesia, rigiditás és dystonia váltja fel.

A cognitiv hanyatlás már a betegség korai szakaszában észlelhető, frontalis típusú dementia. Fő tünetek a a memóriazavar, lelassult információ-feldolgozás, cognitiv inflexibilitás.

A személyiségváltozás szintén feltűnő. Gyanakvás, paranoiditás, irritáltság, impulzivitás, fáradhatatlanság jellemző. Csökken az önkontroll, dühkitörések, aggresszivitás jelentkezhet. Gyakori az alkoholizmus, öngyilkosság. Főleg a betegség elején gyakran kialakul depressio. A betegség későbbi szakaszában psychosis, hallucinatiok súlyosbíthatják a klinikai képet.

A klinikai tünetek neuropathológiai alapja a nucleus caudatus és corticalis atrophia, melynek eredményeként a HK betegek agya kisebb, mint az egészségeseké. A striatalis degeneratio foka korrelál a motoros és psychés tünetek súlyosságával. A striatum sejtjeit nem egyformán érinti a kórfolyamat. A közepes méretű projectios tüskés neuronok degenerálódnak, melyek efferenseket küldenek a globus pallidusba, és a substantia nigraba.

A betegség kialakulásáért felelős genetikai defectust 1993-ban fedezte fel a Huntington’ Disease Collaboration Research Group Bostonban, és ekkor közölték a Cell folyóiratban. A HK gén a 4p16.3 pozicióban található, Interesting Transcript 15 (IT 15) elnevezéssel. 210 kb hosszúságú, 67 exont tartalmaz. Az első exon 5’ végén az open reading frame-n belül van egy instabil, polymorph trinucleotid repeat (CAG) szakasz, melynek expansioja okozza a „gain of function” mutációt. Egészséges személyeknél a CAG ismétlődés száma 9-36 között váltakozik, medián: 19, ez még nem változtatja meg a gén functioját. A dinamikus mutáció következtében a CAG repeat szám megnő, 36-121 értékek közé, ami már a gén functióváltozását okozza. Van egy határzóna 36-39 CAG ismétlődés között, amikor nem lehet megmondani, hogy manifesztálódik-e a betegség a gén incomplett penetranciája miatt. Invers korreláció van a CAG ismétlődés száma és a betegség jelentkezésének időpontja, súlyossága, lefolyása között. Minél hosszabb a CAG repeat, annál hamarabb jelentkeznek a tünetek, súlyosabbak és gyorsabb lefolyású a betegség. Ez az anticipatio jelensége. Somaticus és gonadalis mozaicizmus is megfigyelhető, a CAG repeatszám legmagasabb a striatalis és corticalis neuronokban.

A trinucleotid repeat expansióval járó neurodegeneratív kórképek száma egyre nő, ezen belül a HK az egyik leggyakrabban előforduló betegség, ezért modellként is jól tanulmányozható. Az új típusú dinamikus mutatiot, mely a repeat expansiohoz vezet 1991-ben fedezték fel. Az expansiok mechanizmusát tekintve két csoportot lehet elkülöníteni. A Fragilis-X syndroma és a Friedreich ataxia esetében magas, több százas-ezres nagyságrendű trinucleotid repeatszám alakul ki, mely a gén kódoló régióján kívül van, és „loss of function” mutációt okoz. A kórképek másik csoportját, amiben az érintett gének kódoló régiójában CAG expansio fordul elő, polyglutamin betegségeknek nevezzük. A név onnan ered, hogy a CAG kodon glutamint kódol, és a géntermékben, a fehérjében polyglutamin szakasz jelenik meg a CAG repeat átíródása következtében. A polyglutamin betegségek pathomechanizmusának közös vonása, hogy a képződött fehérje polyglutamin szakasza miatt megváltozik a fehérje functioja. A térbeli szerkezet változása miatt ezek a fehérjék aggregátiora hajlamosak, zárványok képződéséhez vezetnek a neuronokban strukturálisan károsítva azokat, toxicus protein fragmentumok hasadnak le belőlük, amelyek a sejtmagba vándorolva a DNS expressioját megváltoztatják, illetve más proteinekhez kötődve megváltozik a fehérje-fehérje interactio a sejten belül, ami további metabolikus stresszt jelent. A dinamikus mutatio mechanizmusa, a repeat instabilitás kialakulása nem ismert. A DNS replikációja során bekövetkezett szál-törések kijavításakor a DNS polymerase enzim „megcsúszása” a repeat szekvenciáknál eredményezhet expansiot, és a hiba kijavításában résztvevő mismatch repair rendszer functiozavara is hozzájárul a mutáció létrejöttéhez.