Antithrombin (AT) defektus
Az antithrombin a májban termelődő, kb. 58 kDa molekulatömegű glikoprotein, amely a véralvadási rendszer általános inhibitora. Hatása azon alapszik, hogy a reaktív helyhez az Arg393-nál a thrombin és az Xa faktor aktív centrumában lévő serin hozzákötődik. Az antithrombin szubsztrátként viselkedik, azonban a hasítás eredményeként olyan térbeli átrendeződés következik be az antithrombin-molekulában, ami nem teszi lehetővé a különválást. Az AT-proteinase (TAT) komplexet végül a máj kiszűri a keringésből. Gátolja a IXa, XIa és a XIIa faktorokat is.
A veleszületett antithrombin hiánynak – hasonlóan a többi endogen antikoagulánshoz - két formája ismert: a kvantitatív és a kvalitatív hiány. A kvantitatív antithrombin hiánynál (1-es típus) mind az antigén szint, mind az aktivitás csökkent.
A kvalitatív antithrombin hiánynál (2-es típus) a normális antigén szint csökkent aktivitással párosul, funkcionális zavarok jellemzik.
Az AT-t kódoló gén az 1-es kromoszóma hosszú karján az 1q23-1q25 között található. Mutációi lehetnek missense, deléció, inzerció. Az antithrombin a véralvadás fontos szabályozó fehérjéje, teljes hiánya (1-es típusú homozigóta) az élettel összeegyeztethetetlen. AT hiányban, in vivo körülmények között a heparin gyakorlatilag elveszíti antikoaguláns hatását. Az AT veleszületett hiánya, amely autoszomális domináns öröklésmenetet mutat, a hemosztázis egyensúlyát a véralvadás irányába tolja el és így thrombophiliás állapothoz vezet.
A veleszületett antithrombin hiány a népesség 0,2-0,3 %-ában fordul elő, a vénás thromboemboliás esetek 1-3 %-áért felelős.
Az AT-hiány a thromboembolia kialakulásának rizikóját 20-szorosára növeli, de nagysága nem arányos az AT-aktivitás csökkenésével, hanem az AT-defektusok típusától függ. Antithrombinopathiára a fiatal korban és szokatlan helyen jelentkező vénás thrombosis esetén kell gondolnunk.
Protein C (PC)
A protein C (PC) K-vitamin-függő glycoprotein, mely lassítja a thrombin képződését, antikoaguláns hatású. A PC veleszületett zavara hyperkoagulációt idéz elő, amely thrombosis-hajlamban nyilvánul meg.
A protein C út alkotói a PC, a PS, a thrombomodulin, FV és az FVIII faktor. Az aktivált protein C (APC) az aktivált V-ös faktor (FVa) és az aktivált VIII-as faktor (FVIIIa) hasítása révén lassítja a thrombinképződés folyamatát.
Az I-es típusú PC-képzési zavarban a funkcionális PC-aktivitás és az antigén-koncentráció párhuzamosan csökkent, míg a II-es típusban megtartott antigén koncentráció mellet az aktivitás a normál értéknél alacsonyabb. Mindkét típus esetében heterozigóta és homozigóta formák ismeretesek, a heterozigótákban 50 % körüli a PC aktivitás, a homozigótákban kisebb, mint 1%. A PC-képzési defektusok autoszomális öröklődésűek, a PC-t kódoló gén a 2. kromoszómán, a q13-q14 pozícióban helyezkedik el.
A veleszületett PC hiány prevalenciája a népességben 0,2-0,5 %, a thromboemboliás betegek között 2-5 %.
Protein S (PS)
A protein S (PS) K-vitamin-függő glycoprotein, amely anticoaguláns hatását az APC kofaktoraként fejti ki, gátolja a prothrombinase- és a tenase-komplexet is.
K-vitamin dependenciája miatt az orális antikoaguláns (kumarin) kezelés kapcsán csökken az aktivitása. Ezenkívül szerzett PS-hiány fordulhat elő fokozott igény miatt gyulladásokban, terhesség és ösztrogén terápia alatt, de még felsőlégúti infekciók is csökkenthetik szintjét. Álcsökkenést okoz a lupus anticoagulans, az akut fázis fehérjék (pl. FVIIIC) jelenléte, a gyulladásos állapotok. A PS-antigénszint az életkor előrehaladtával emelkedik. A PS a plazmában 40 %-ban „szabad” formában fordul elő, 60 %-ban a C4BP-hez (complement 4-kötő fehérje) kötődik. Az APC aktivitását csak a „szabad” PS-frakció képes növelni.
A PS-képződési zavarok autoszomális öröklődésű, termelődését a 3. kromoszóma centromerjének közelében elhelyezkedő gén (PROS) kódolja.
Veleszületett hiánya az emberek 0,1-0,2 %-ánál fordul elő, a thrombosison átesett betegeknél ez 3 %-os gyakoriságra emelkedik.
V-ös faktor mutációi
A leggyakoribb FV R506Q Leiden-mutáció. Az APC-rezisztencia hátterében több mint 95 %-ban ez a pontmutáció mutatható ki, amely missense mutáció: az 1691-es pozíciójú Guanin-Adenin báziscsere Arginin-Glutamin aminosavcserét eredményez. A mutáció az APC kapcsolódási pontjánál van. Ennek következtében az V-ös faktor limitált proteolízise az inaktiválódás irányában zavart szenved, a keringésben több aktivált V-ös faktor marad, a véralvadás thromboticus irányba tolódik el.
Szomatikus kromoszómán öröklődik, az 1-es kromoszóma hosszú karján, a q21-25-ös régiójában található.
Incidenciája az európai lakosságnál 2-7 %, a magyarországi adatok 9 %-os előfordulásra utalnak.
Elsősorban a homozigóták betegszenek meg, a mélyvénás thrombosis kockázata kb. 80-szoros az egészségesekhez képest. Heterozigóta formában a vénás thrombosis bekövetkezésének valószínűségét 7-szeresére növeli.
Kontraceptív szerek szedése 30-szoros rizikónövekedést okoz a vénás thrombosisra, ezért a Leiden-pozitív családoknál a karrierstátus ismerete hasznos lehet. A Leiden mutáció fokozza a rizikót a visszatérő vetélésre, placentainfarctusra, szerepe lehet súlyos terhességi preeclampsiában és intrauterin magzati retardációban is.
Van néhány ritkább genetikai eltérés is az V-ös faktorban, mint például a FV-Cambridge (R306T) vagy a FV-Hong Kong (R306C), amely utóbbi a kínai populáció 1-2 %-ában fordul elő. Ezek szerepe a thromboemboliás megbetegedésekben nem valószínű, de egyéb FV mutációk előfordulhatnak.
összeállította: Forczig Mónika biológus
